Вирус герпеса и его связь с раком шейки матки
Рак шейки матки (РШМ) – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки шейки матки (эктоцервикса или эндоцервикса). Причиной развития РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ) онкогенных генотипов. В России у большинства пациенток при РШМ обнаруживается ВПЧ 16 и/или 18 онкогенного генотипа1.
Рак шейки матки – эпидемиология
В 2018 г. от злокачественного образования (ЗНО) шейки матки умерли 6392 женщины. В структуре причин онкологической смертности женщин ЗНО шейки матки в России занимают 10-е место (4,7%).
Показатели смертности женщин от ЗНО шейки матки неуклонно растут. В динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности от ЗНО шейки матки вырос в 2018 году на 2,84% (8,13 на 100 тыс. женского населения), стандартизованный показатель смертности женщин от ЗНО шейки матки за этот же период вырос на 2,14% и составил 5,07 на 100 тыс. женского населения2.
Наиболее часто РШМ поражает женщин репродуктивного возраста: рост показателя смертности женщин от ЗНО шейки матки в возрасте 35-59 лет за 20 лет составил 85,2%. Наряду с РШМ, у женщин этой возрастной группы встречаются доброкачественные дисплазии – аденомиоз, эндометриоз шейки матки. Неутешительная статистика по заболеваемости раком шейки матки приводит к необходимости выявления факторов, предшествующих РШМ и способствующих увеличению заболеваемости женщин.
Одним из кофакторов развития РШМ и дисплазий тяжелой степени считается генитальная герпетическая инфекция.
Генитальная герпетическая инфекция – кофактор развития РШМ и дисплазий
Начиная с 1970–1980 годов проводились исследования, доказывающие значимость ВПГ 2-го типа в развитии неопластических процессов и рака шейки матки у женщин.
При тяжелых формах дисплазий и РШМ частота нахождения антител к Herpes simplex virus-2 (HSV-2) и величина их титра были значительно выше референсных значений.
В проспективном исследовании3 было показано, что среди женщин, у которых имелся высокий титр антител к HSV-2, в дальнейшем развивалась тяжелая степень дисплазии и РШМ, которая в 10–12 раз встречалась чаще, чем в контрольных группах. Частота инфицирования ВПГ 2-го типа у женщин с дисплазией достигала 100%. Было отмечено, что чем чаще были рецидивы генитального герпеса, тем более тяжелые формы дисплазии и РШМ отмечались у пациенток. То есть имеет место прямая ассоциация рецидивирующего герпеса с поражением вирусом папилломы человека (ВПЧ) и последующем переходом носительства в неопластический процесс3.
В работе Лесничая О.В. и соавт.4 была установлена прямая корреляционная зависимость между экспрессией антигенов вируса простого герпеса II типа и Bcl-2 при дисплазии III степени шейки матки. Этот факт свидетельствует о том, что наличие герпетической инфекции эктоцервикса у пациенток с раком шейки матки утяжеляет течение онкологического заболевания и приводит к нарастанию пролиферативной активности раковых клеток.
Почему ВПГ способствует появлению РШМ
Появление любой опухоли связано с некомпетентностью иммунной системы организма человека. Именно иммунная система отвечает за распознавание и удаление из организма опухолевых клеток. Нормальное состояние иммунитета обеспечивает латентное носительство ВПГ, в то время как рецидивы герпетической инфекции связаны с ослаблением иммунной защиты организма. Хроническая рецидивирующая вирусная инфекция усугубляет иммунодефицит и способствует активизации не только вируса простого герпеса, но и вируса папилломы человека. Этим, вероятно, можно объяснить те корреляционные связи между увеличением частоты РШМ при ВПГ 2 типа5.
В работе И.И. Фроловой6 «АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ» было показано, что у женщин, инфицированных вирусом простого герпеса второго типа (ВПГ-2), риск развития РШМ повышается в 2-4 раза6.
В ряде других исследований было установлено, что ВПГ-2 наряду с ВПЧ способен индуцировать РШМ: Adam E. И соавт.7 показали, что инфицирование ВПГ-2 часто предшествует заражению ВПЧ. С. Bernard8 на основании одновременного присутствия в биоптатах шейки матки пациенток с дисплазией и РШМ геномного материала ВПЧ и ВПГ-2 предполагает, что оба вируса являются взаимозависимыми онкогенными факторами.
ВПГ 2 типа: симптомы распространения на шейку матки
Аногенитальная герпесная инфекция может проявляться не только на слизистых области входа во влагалище, но и распространяться глубже во влагалище вплоть до шейки матки. Специальных симптомов, которые говорили бы о появлении изъязвлений на шейке матки обычно женщины не отмечают, выявить это можно только при осмотре. Обычно поражение шейки матки сочетается с появлением везикул на слизистых половых губ, сопровождается зудом, жжением, продромальными явлениями и другими признаками рецидива герпетической инфекции.
Патогенные процессы, происходящие под влиянием вируса герпеса, нередко приводят к эрозии шейки матки, то есть хроническому воспалительному процессу в шейке матки, снижающему барьерную функцию эпителия.
Также герпес может стать причиной дисплазии шейки матки (появления атипичных клеток эпителия). Это заболевание протекает бессимптомно, однако оно потенциально опасно для женщины, так как нередко прогрессирует в раковую опухоль.
Наконец, в некоторых случаях вирус герпеса оказывается триггером, приводящим к раку шейки матки9.
Лечение герпетической инфекции
Для лечения обострения герпеса по стандартам назначаются препараты группы ацикловира — циклические нуклеозиды: ацикловир, валацикловир, фамцикловир.
Ацикловир – первый препарат прямого противирусного действия, запатентован в 1974 году. Он относится к ациклическим нуклеозидам, сам по себе неактивен. Активной формой против вирусов является его трифосфат, то есть соединение молекулы с тремя фосфатными группами PO3H2. Трижды фосфорилированный ацикловир встраивается в вирусную ДНК (точнее, его туда вставляет вирусная полимераза) и дальнейший синтез вируса останавливается.
В начале 80-х годов одновременно были синтезированы новые ациклические нуклеозиды. Валацикловир – метаболический предшественник ацикловира, представляющий собой его L-валиновый эфир. В организме он превращается в ацикловир, обладает высокой биодоступностью.
Фамцикловир – пероральный препарат группы пенцикловиров, который имеет другой механизм действия. Внутри поражённой клетки он фосфорилируется до пенцикловир-трифосфата, подавляющего репликацию вирусной ДНК. Пенцикловиртрифосфат превосходит в стабильности ацикловиртрифосфат, но менее тропен к вирусной ДНК-полимеразе. Фамцикловир активен в отношении некоторых устойчивых к ацикловиру штаммов вируса Herpes simplex, имеющих измененную ДНК-полимеразу10.
В 2023 г вышли Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению аногенитальной вирусной инфекции11. В них даны схемы применения препаратов группы ацикловира:
- Для лечения первичного клинического эпизода аногенитального герпеса: ацикловир 400 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней или валацикловир 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. Лечение продлевается до 10 дней, если эпителизация эрозий полностью не завершилась.
- Для лечения рецидива генитального герпеса в качестве эпизодической терапии рекомендуется ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней (ацикловир 400 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или ацикловир 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней), или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней.
Однако терапия ацикловиром генитального герпеса нередко не дает эффекта:
- уже описаны резистентные формы герпеса;
- встречается индивидуальная непереносимость препаратов группы ацикловира;
- болезнь может перейти в тяжелое течение с количеством рецидивов более 6 раз в год.
В таких случаях в клинических рекомендациях предлагают проводить супрессивную терапию генитального герпеса. Под этим термином понимают длительный, постоянный ежедневный прием ацикловира или валацикловира, или фамцикловира, уменьшенной дозой, в течение нескольких месяцев.
Следует отметить, что ациклические нуклеозиды, в частности ацикловир, действуют на стадии репликации вируса и блокируют этот процесс. Это означает, что они работают, когда вирус уже вышел из латентного состояния и начал активно себя воспроизводить. Если же он находится в нервных ганглиях в состоянии латенции, важно воздействовать на собственную иммунную систему: стимулировать выработку эндогенных интерферонов и активировать иммунные клетки, которые противостоят активации вируса, не дают вирусу выйти из латентного состояния.
Кофакторная роль рецидивирующего герпеса 2 типа в патогенезе развития РШМ указывает на необходимость подбора такого метода лечения аногенитальной герпетической инфекции, который не только остановит активный процесс, но обеспечит коррекцию иммунной защиты организма с целью сокращения количества рецидивов.
Для уменьшения частоты рецидивов был создан препарат Фортепрен® – лекарственное средство на основе полипренилфосфатов.
Фортепрен®
Фортепрен® — это продукт фосфорилирования полипренолов, его активное вещество натрия полипренилфосфат. Он подавляет репродукцию вируса в клетке за счет блокирования взаимодействия вируса с рецепторами на мембране клетки-мишени, подавления синтеза вирусных белков, нарушения сборки вируса и блокирования стадии почкования вируса12-15.
Наряду с этим прямым противовирусным действием, препарат активирует систему естественной резистентности организма:
- за счет стимулирования выработки интерферонов и других цитокинов. Цитокины блокируют репродукцию вирусов в организме, в том числе вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов и других герпес-вирусов;
-
активирует макрофаги, дендритные клетки и другие клетки неспецифической иммунной защиты15. Тем самым он помогает иммунитету сохранять вирусы в латентном состоянии.
Благодаря такому действию, Фортепрена® уменьшает количество рецидивов ВПГ-1,2 по сравнению с монотерапией ацикловиром16.
Схема применения Фортепрена®
Как показали клинические испытания препарата, он отличается от ацикловира тем, что уменьшает количество обострений. В работе А.Н. Наровлянского и соавт.17-19 было показано, что наиболее эффективным является применение Фортепрена® не в острой стадии высыпаний, а после утихания процесса.
Оптимальной была названа схема лечения:
- 10-дневный курс ацикловира (400 мг х 3 раза в день) для снятия острой фазы,
- затем внутримышечно на стадии ремиссии вводится 2 мл (8 мг) Фортепрена® трехкратно с интервалом в 21 день.
Такая схема терапии обеспечивает:
- уменьшение количества рецидивов высыпаний, вызванных ВПГ-1,2;
- облегчение симптомов заболевания: уменьшается зуд и жжение, меньше площадь везикулезных пузырьков, интенсивность сопутствующего недомогания;
-
увеличение титров лейкоцитарного вирус-индуцированного интерферона на всем протяжении лечения20.
Фортепрен®, применяемый после разрешения острой фазы герпеса, помогает уничтожать остатки активного вируса в органах-мишенях. Он является не просто антивирусным средством. Препарат влияет на иммунную систему в целом и на мукозальный иммунитет слизистых влагалища и шейки матки, являясь индуктором синтеза эндогенного интерферона.
Выводы
Генитальный герпес – заболевание, которое встречается очень часто. ВПГ 2 типа, вызывающий эту болезнь, персистирует в организме человека всю жизнь. Сбой иммунной защиты может провоцировать выход вируса из латентного состояния; вирус начинает активно размножаться и вызывает рецидив заболевания. Но не только этим опасен данный вирус: он является кофактором появления тяжелых дисплазий шейки матки и развития рака шейки матки. Необходимо не только лечить обострения герпетической инфекции, но и проводить направленную профилактику рецидивов ВПГ.
Фортепрен®, сочетающий прямой противовирусный эффект с иммуномодулирующим действием, может стать препаратом выбора для противорецидивной терапии ВПГ-1, 2, восстановления иммунной защиты организма и профилактики рака шейки матки у пациенток с носительством онкогенных штаммов вируса папилломы человека.
