Иммуномодуляторы при герпесе
Герпесвирусы – ДНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Herpesviridae, — являются внутриклеточными агентами; они могут длительное время находиться в организме человека в латентной форме. При этом одни из них (герпесвирусы 5,6,7, 8 типов) могут вообще никак не проявиться за всю жизнь, другие вирусы герпеса 1, 2, 3 и 4 типов активируются чаще и вызывают такие заболевания как генитальный герпес, лицевой герпес, герпес-зостер и мононуклеоз.
Вне зависимости от частоты активизации того или иного герпесвируса, причина обострений всегда одна – нарушения в работе иммунитета.
В норме иммунная система успешно распознает зараженные вирусами герпеса клетки, особенно, когда начинается активное размножение вирусов, и уничтожает как сами эти клетки, так и вирусные частицы.
Существует много причин ослабления иммунной защиты организма.
Для вируса простого герпеса 1, 2 типов (ВПГ-1,2) причиной сбоя иммунитета является стресс, изменения гормонального фона во время менструаций у женщин, переохлаждение, предшествующие вирусные инфекции (ОРВИ), физические перегрузки и многие другие факторы. Даже такие сравнительно небольшие сбои иммунитета могут приводить к лавинообразному размножению ВПГ-1,2 и рецидиву заболевания.
С другими видами герпесвирусов иммунитет справляется более успешно, однако обострения, вызванные ими, очень серьезны вплоть до развития онкологии (лимфома, cаркома Капоши и проч.)1-4.
Механизмы иммунной защиты от герпесвирусов
Защиту от герпесвирусов осуществляет врожденный иммунитет за счет следующих механизмов: интерфероны (белки, обладающие прямым противовирусным действием), клеточный иммунитет, отвечающий за уничтожение пораженных клеток, в частности макрофаги и дендритные клетки6,7.
При нарушении работы этих звеньев врожденного иммунитета возникает вторичный иммунодефицит, который проявляется:
- снижением продукции эндогенных ИФН,
- уменьшением количества лимфоцитов Th1-типа,
- снижением активности НК-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности;
- уменьшением абсолютного числа и снижением активности Т-лимфоцитов (СD3+- и СD4+-клеток, СD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов);
- снижением активности нейтрофилов (незавершенный фагоцитоз);
-
повышением количества иммунных комплексов8.
Результат – выход вирусов герпеса из латентного состояния, бесконтрольное размножение и заражение все большего количества клеток.
Основной механизм защиты от вирусов – интерфероны (ИФН).
Это особые белковые молекулы, которые вырабатываются клетками организма в ответ на вирусную инфекцию. Свое название они получили из-за эффекта интерференции: подавление заражения вирусами, если в организме уже присутствует другой вирус. Иными словами, первый вирус стимулировал выработку ИФН, и дальше ИФН защищают от новых вирусов. Открытие ИНФ принадлежит ученым А. Айзексу и Ж. Линдеману, и описано в 1957 году.
Различают 3 основных типа ИФН:
ИФН I типа (α, β, ω, ε) продуцируются и секретируются большинством клеток организма в ответ на действие вирусов и некоторых других агентов.
К ИФН II типа относится ИФН-γ, который продуцируется клетками иммунной системы в ответ на действие чужеродных агентов.
К III типу относится недавно открытый ИФН-λ5.
Механизм действия ИФН — защита клеток от чужеродной генетической информации, то есть от ДНК или РНК вирусов; ИФН не дают вирусам внедрять свой генетический код в ДНК клеток хозяина. Также ИФН – это информационные молекулы(цитокины), сигнализирующие клеткам иммунной системы о появлении вирусов и необходимости активации клеточного иммунитета.
У здорового человека свободного ИФН в плазме крови нет, или он находится в очень низкой концентрации — ≤ 4 МЕ/мл. Синтез ИФН увеличивается примерно через 30 минут после начала вирусной атаки, а в периферической крови повышенная концентрация ИФН определяется спустя 2—8 часов. Важно, что сам вирус является самым сильным в природе индуктором (стимулятором) синтеза эндогенного ИФН. Запаса или «депо» свободного ИФН в крови нет, он синтезируются в ответ на вирус6.
Помимо ИФН, противовирусную защиту осуществляют иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы и цитотоксические клетки, естественные киллеры, мононуклеарные фагоциты, а также цитокины и факторы гуморального иммунитета — ИФН-α, -β, -γ, TNF-α, ИЛ-6 [7]. Повышение экспрессии ИФН-α/-β в ответ на проникновение вируса приводит к дифференциации Т-клеточного ответа по Th-1-типу, увеличивает пролиферацию, цитолиз и поддержание популяции CD8+ цитотоксических лимфоцитов8.
Открытие механизмов противовирусного иммунитета направило научный поиск в сторону создания лекарственных средств, которые смогут стимулировать выработку иммунных факторов, в частности ИФН, чтобы восстановить недостающую защиту от разных вирусов.
Особенно актуально стимулирование собственного иммунитета для защиты от ВПГ -1,2 типов в связи с чрезвычайным распространением этой инфекции и частым рецидивированием.
Иммуномодуляторы противовирусного действия
Название «иммуномодуляторы» может быть применено к огромному количеству лекарственных средств, растительных препаратов и иных субстанций, так или иначе влияющих на иммунитет. Но потребность в лекарствах, целенаправленно влияющих на противовирусный иммунитет, в частности при ВПГ-1, 2 типов, чрезвычайно велика. Учеными нашей страны были разработаны препараты — индукторы ИФН, а также сами интерфероны, которые были созданы для восполнения дефицита ИФН при недостаточной их выработке организмом.
Интерфероны - естественные и рекомбинантные
Эти препараты предназначены для заместительной терапии, то есть восполняют недостаток собственных ИФН, при поражении вирусами.
Самая распространенная группа ИФН для заместительной терапии – ИФН альфа-2b. Эти естественные ИФН получают из лейкоцитов и лимфоцитов донорской крови, применяют при лечении гепатита C, хронических форм гепатита B, хронического миелоидного лейкоза, миеломной болезни, фолликулярной лимфомы, карциноидных опухолей и злокачественной меланомы. При лечении вагинального герпеса данные препараты не назначают в связи с их трудной переносимостью.
В лечении герпесвирусных инфекций нашли применение препараты с ИФН, полученным генно-инженерным способом, — рекомбинантным α2b-ИФН. Его содержит популярный препарат — Виферон, который применяют местно в виде мази и ректально в форме суппозиториев. Он стимулирует мукозальный иммунитет и облегчает течение заболевания.
Рекомбинантный ИФН-α2b применяется в клинической практике более 30 лет. Важным достоинством препаратов на его основе является их естественность для организма, обусловливающая минимальную токсичность и возможность применения в детском возрасте и даже при беременности. Введение экзогенного рекомбинантного ИФН позволяет мобилизовать противовирусную защиту быстрее, чем в процессе выработки собственного ИФН, сократить сроки болезни и снизить интенсивность воспаления, вызванного вирусами10.
Индукторы эндогенных интерферонов (ИЭИ)
Индукторы эндогенного интерферона (ИЭИ) – это препараты, действие которых направлено на стимулирование клеток лейкоцитарного ряда с целью повышения выработки ими эндогенного ИФН при попадании вирусов в организм. Это отдельный класс высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений; наиболее часто активные ИЭИ (флюореноны и акриданоны, производные карбоновых кислот) встречаются среди ароматических соединений11.
Самые известные препараты этой группы – циклоферон и кагоцел, они показали эффективность против разных типов вирусов. Эти препараты прекрасно изучены, разрешены к применению у детей.
Циклоферон®
Действующее вещество — меглюмина акридонацетат, является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной).
Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сут) инфекционного процесса, снижая вирулентность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций11.
Особый интерес представляет действие циклоферона® на ВПГ-1,2 и другие герпесвирусы.
Изучение влияния циклоферона® на репродукцию вируса простого герпеса I типа (ВПГ-I) в культуре клеток Vero показало, что он задерживает репликативный цикл вируса герпеса на стадии формирования ДНК-содержащих капсидов в ядрах клеток12. Проведённые исследования у больных детей и взрослых с различной формой герпетической болезни (Эпштейна-Барр- и цитомегаловирусные инфекции, рецидивирующий генитальный герпес и герпетические поражения кожи и слизистых, а также ВПГ-I и/или ВПГ-2 в сочетании с ВИЧ-инфекцией, генитальной папилломавирусной инфекцией и т.д.) продемонстрировали, что применение циклоферона® вместе с противогерпетическими препаратами группы ацикловира помогает купировать проявления острого процесса, увеличивает скорость наступления ремиссии, продолжительность межрецидивного периода. Показана хорошая переносимость различных форм циклоферона® и его сочетаемость с противогерпетическими препаратами прямого действия12-16.
Другой известный индуктор эндогенного интерферона — Кагоцел® — синтезирован на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола, выделенного из хлопчатника. Кагоцел® вызывает образование в организме человека позднего ИФН, являющегося смесью ИФН-α и ИФН-β, обладающих высокой антивирусной активностью. Кагоцел® стимулирует продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в иммунном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.
Кагоцел®, благодаря его клинико-иммунологической эффективности (противовирусное действие, повышение неспецифической и специфической резистентности организма), при применении совместно с препаратами группы ацикловира, показал высокую эффективность в лечении хронической герпесвирусной инфекции17.
Фортепрен® - препарат, сочетающий прямое противовирусное и иммуномодулирующее действие на ВПГ -1,2
В конце 2023 года в РФ был зарегистрирован лекарственный препарат Фортепрен®, действующее вещество которого представляет собой динатриевую соль одного из продуктов пути мевалоновой кислоты – полипренилфосфата.
Полипренолы имеют существенное значение в жизненном цикле вирусов и могут влиять на некоторые стадии вирус-клеточного взаимодействия. Прямое противовирусное действие полипренолов проявляется в непосредственном нарушении одной или нескольких основных стадий жизненного цикла вирусов: адсорбции вируса на поверхности клетки, проникновения в клетку, сборки и/или пренилирования и гликозилирования вирусных белков.
Фортепрен® представляет собой продукт фосфорилирования полипренолов хвои пихты, относится к противовирусным препаратам (группа J05AX) с иммуномодулирующей активностью.
Одним из механизмов, с помощью которых Фортепрен® подавляет репродукцию вирусов, может быть неспецифическое связывание с вирионами вне клетки18.
Иммуномодулирующее действие Фортепрена®
В отличие от циклоферона и кагоцела, действие которых направлено на индукцию эндогенного ИФН, а также от препаратов группы ацикловира, которые уничтожают вирус простого герпеса 1 или 2 типов, Фортепрен® обладает более широким спектром действия. Он не только блокирует размножение вирусов, но и стимулирует собственный иммунитет к борьбе с вирусами.
- Введение Фортепрена® в организм сопровождается быстрой индукцией и последующей секрецией ряда цитокинов, которые активируют макрофаги и естественные клетки-киллеры. Макрофаги и натуральные киллеры уничтожают инфицированные вирусами клетки, обеспечивают их элиминацию из организма, тем самым прерывают вирусную репликацию в клетках- мишенях.
- Благодаря повышению продукции ключевых цитокинов, Фортепрен® восстанавливает необходимый баланс, нарушенный вирусами, регулирует Th1 и Th2 иммунный ответ при вирусном инфекционном процессе.
- Препарат обладает антитоксическими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
-
Фортепрен® подавляет воспалительную реакцию, контррегулируя фактор, ингибирующий миграцию макрофагов MIF (macrophage migration inhibitory factor)), и подавляя активность 5-липоксигеназы и 15-липоксигеназы17.
Эти свойства Фортепрена® в сочетании с прямым противовирусным действием19-21 обеспечивают противорецидивный эффект препарата при герпесвирусной инфекции.
Показания и схема применения Фортепрена®
Фортепрен® показал высокую эффективность у пациентов с тяжелым рецидивирующим генитальным герпесом. В клинических исследованиях была выработана схема назначения Фортепрена® в сочетании с ацикловиром. Лучшие результаты были получены, когда Фортепрен® назначали после лечения острой фазы стандартными дозами ацикловира в стадии латенции.
Препарат вводили внутримышечно в дозе 2мл (8 мг) 3-х кратно с перерывом на 7 дней. Данная схема терапии позволила уменьшить количество рецидивов заболевания, способствовала уменьшению неврологических симптомов, более быстрому разрешению эрозий.
Было установлено, что в группе пациентов, получавших Фортепрен®, межрецидивный период за все время исследования статистически значимо увеличился с 29.36 ± 2.16 до 42.98 ± 3.29 сут., в то время как в контрольной группе данный показатель не изменился. У 64% пациентов, получавших Фортепрен®, по окончании клинического исследования повысился уровень лейкоцитарного вирус-индуцированного интерферона, тогда как в контрольной группе приросты титров ИФН не наблюдались. При этом в результате терапии в группе плацебо, по сравнению с лечебной группой, повышались 2 показателя – ИЛ-17А и ИЛ-2, свидетельствующие о возможном развитии иммуновоспалительных и аутоиммунных заболеваний, что не наблюдали в лечебной группе. То есть Фортепрен® показал противовоспалительную активность и препятствовал формированию аутоиммунной патологии19-21.
Полученные результаты показали, что имуномодулирующее воздействие Фортепрена® направлено на клетки, отвечающие за естественную резистентность организма (макрофаги, дендритные клетки и др.). Именно активация естественного иммунитета, по-видимому, является ведущим механизмом защиты от герпесвирусной инфекции под воздействием Фортепрена®.
