Противовирусные препараты при генитальном герпесе
Генитальный герпес — одна из самых распространенных вирусных инфекций, которой страдают миллионы людей во всем мире. Он вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) преимущественно второго типа, но встречается и заражение ВПГ – 1 типа в связи увеличением количества орально-генитальных контактов. В отличие от других герпес-вирусных инфекций, длительная иммунная защита к ВПГ-1,2 типов не формируется, иммунная защита обеспечивает латентное состояние этих вирусов в клетках нервных ганглиев. Сбой иммунитета приводит к активизации вируса, выходу его из клеток, распространению по нервным стволам к эпителиальными клеткам в очаге первичного заражения и рецидиву заболевания.
Высокая контагиозность ВПГ-1,2 типов приводит к заражению этим вирусом не только от партнеров с активным процессом болезни, но и даже от носителей вируса. Доказано, что в течение 7 дней до высыпания и 7 дней после того, как высыпания эти зажили, идет активная репродукция вируса и выделение его из очага проникновения. Весь этот период больные остаются источниками заражения1.
Актуальность создания препаратов для лечения генитального герпеса настолько высока, что за открытие ацикловира — признанного во всем мире средства против герпетической инфекции — Гертруда Элайон, разработчик препарата, в 1988 году была удостоена Нобелевской премии в области медицины и физиологии.
Препараты группы ацикловира
Ацикловир – первый препарат прямого противовирусного действия, запатентован в 1974 году. Он относится к ациклическим нуклеозидам, сам по себе неактивен. Активной формой против вирусов является его трифосфат, то есть соединение молекулы с тремя фосфатными группами PO3H2. Трижды фосфорилированный ацикловир встраивается в вирусную ДНК (точнее, его туда вставляет вирусная полимераза) и дальнейший синтез вируса останавливается.
Как оказалось, процесс присоединения фосфатных групп осуществляется специальным ферментом – тимидинкиназой, которая содержится в самих вирусах простого герпеса, в обычных клетках этого фермента нет или крайне мало. Ацикловир никак не действует на обычные клетки, а только на клетки, зараженные вирусом с тимидинкиназой. Молекула его фосфорилируется, встраивается в ДНК вируса, останавливает его репликацию, а затем зараженные клетки элиминируются макрофагами и другими клетками иммунной системы2.
Важно, что нефосфорилированный ацикловир не влияет на внутриклеточные процессы. Поэтому его можно принимать в больших дозах, не опасаясь побочных эффектов — он действует только на клетки, инфицированные герпесом2.
В начале 80-х годов одновременно были синтезированы новые ациклические нуклеозиды. Валацикловир – метаболический предшественник ацикловира, представляющий собой его L-валиновый эфир. В организме он превращается в ацикловир, обладает высокой биодоступностью.
Фамцикловир – пероральный препарат группы пенцикловиров, который имеет другой механизм действия. Внутри поражённой клетки он фосфорилируется до пенцикловир-трифосфата, подавляющего репликацию вирусной ДНК. Пенцикловиртрифосфат превосходит в стабильности ацикловиртрифосфат, но менее тропен к вирусной ДНК-полимеразе. Фамцикловир активен в отношении некоторых устойчивых к ацикловиру штаммов вируса Herpes simplex, имеющих измененную ДНК-полимеразу3.
В 2023 г вышли Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению аногенитальной вирусной инфекции4. В них даны схемы применения препаратов группы ацикловира:
— Для лечения первичного клинического эпизода аногенитального герпеса: ацикловир 400 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней или валацикловир 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. Лечение продлевается до 10 дней, если эпителизация эрозий полностью не завершилась.
— Для лечения рецидива генитального герпеса в качестве эпизодической терапии рекомендуется ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней (ацикловир 400 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или ацикловир 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней), или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней.
Однако терапия ацикловиром генитального герпеса нередко не дает эффекта; уже описаны резистентные формы герпеса; встречается индивидуальная непереносимость препаратов группы ацикловира. Болезнь может перейти в тяжелое течение с количеством рецидивов более 6 раз в год. В таких случаях в КР предлагается проводить супрессивную терапию генитального герпеса. Под этим термином понимают длительный, постоянный ежедневный прием ацикловира или валацикловира, или фамцикловира уменьшенной дозой, в течение нескольких месяцев4-7.
Другие лекарственные средства противовирусного действия
Существует еще немало препаратов прямого противовирусного действия, которые влияют на разные стадии взаимодействия вируса с клетками хозяина. Одним из таких препаратов является Панавир. Действующее вещество в нем высокомолекулярный полисахарид, выделенный из проростков клубней картофеля (соланин). В экспериментах было показано, что он подавляет экспрессию сверхранних, ранних и поздних белков ВПГ -2 типа через 48 часов после заражения, тем самым способствует снижению цитопатического действия вируса8.
Другая группа молекул, обладающая противовирусным действием, — фосфорилированные полипренолы. Эти соединения необходимы для катализируемого пренилтрансферазами пренилирования важнейших внутриклеточных белков. Как было установлено в многочисленных исследованиях, они обладают противовирусным действием, так как препятствуют репродукции разных вирусов в зараженных клетках.
Механизм прямого противовирусного действия полипренилфосфатов (ППФ) многогранен:
- ППФ препятствуют адсорбции вируса на клетках, нарушая процесс рецепции вирусов на мембране. Повышая текучесть и проницаемость мембран, ППФ нарушают процесс слияния липидной оболочки ряда оболочечных вирусов с мембраной клетки-мишени;
- подавляют синтез вирусных белков;
-
подавляют пренилирование вирусных белков: пренилированные белки участвуют практически на всех стадиях жизненного цикла вируса – при связывании с клеткой, проникновении в клетку и в ядро, а также на стадии репликации вирусного генома9. Ингибиция пренилирования нарушает сборку и продукцию вирусных частиц.
Эти свойства ППФ — препятствие проникновению агентов в клетки-мишени, нарушение синтеза, пренилирования и гликозилирования вирусных белков, образование дефектных вирионов и т.д. позволили рассматривать ППФ как перспективные молекулы для разработки препаратов против разных вирусов, и, в частности ВПГ-1,2.
Почему, несмотря на то, что для лечения генитального герпеса созданы признанные всем миром ацикловир и его формы, другие лекарства прямого противовирусного действия, но количество рецидивов этой болезни не уменьшается, а поиск средств для профилактики рецидивов продолжается?
Как сказано выше, ациклические нуклеозиды, в частности ацикловир, действуют на стадии репликации вируса и блокируют этот процесс. Это означает, что они работают, когда вирус уже вышел из латентного состояния и начал активно себя воспроизводить. Если же он находится в нервных ганглиях в латенции, ацикловир не поможет. Главная линия защиты тут — собственная иммунная система человека — эндогенные интерфероны и иммунные клетки, которые противостоят активации вируса.
Именно этим интересны ППФ, так как только противовирусными эффектом действие ППФ не ограничивается.
Эксперименты in vivo показали, что введение в организм ППФ ведет к продукции интерлейкина-1 и индукции синтеза ИФН-α и ИФН-γ.16. Поэтому ППФ стали изучать не только с позиций прямого противовирусного действия, но и как препараты, способные стимулировать иммунитет и тем самым предотвращать рецидивы. ППФ обладают иммуномодулирующим10, адъювантным11, антиоксидантным12, противовоспалительным13 и иными важные свойства14.
Сначала на их основе были разработаны средства для лечения вирусных инфекций животных, а в 2023 году зарегистрирован Минздравом РФ медицинский лекарственный препарат Фортепрен®.
Фортепрен® – лекарственное средство на основе полипренилфосфатов.
Фортепрен® — это продукт фосфорилирования полипренолов, его активное вещество: натрия полипренилфосфат. Он обладает прямым противовирусным действием: подавляет репродукцию вируса в клетке за счет блокирования взаимодействие вируса с рецепторами на мембране клетки-мишени, подавления синтеза вирусных белков, нарушения сборки вируса и блокирования стадии почкования вируса15-17.
Натрия полипренилфосфат активирует систему естественной резистентности организма:
- за счет стимулирования выработки интерферонов и других цитокинов. Цитокины блокируют репродукцию вирусов в организме, в том числе вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов и других герпес-вирусов;
-
препарат способен активировать макрофаги, дендритные клетки и другие клетки неспецифической иммунной защиты17. Тем самым он помогает иммунитету сохранять вирусы в латентном состоянии.
Благодаря такому действию, Фортепрен® уменьшает количество рецидивов ВПГ-1,2 по сравнению с монотерапией ацикловиром16.
Схема применения Фортепрена®
Как показали клинические испытания препарата, он отличается от ацикловира тем, что уменьшает количество обострений. В работе А.Н. Наровлянского и соавт.18 было показано, что наиболее эффективным является применение Фортепрена® не в острой стадии высыпаний, а после утихания процесса.
Оптимальной была определена схема лечения:
- 10-дневный курс ацикловира (400 мг х 3 раза в день) для снятия острой фазы,
- затем внутримышечно на стадии ремиссии вводят 2 мл (8 мг) Фортепрена® трехкратно с интервалом в 21 день.
Такая схема терапии обеспечивает:
- уменьшение количества рецидивов высыпаний, вызванных ВПГ-1,2;
- облегчение симптомов заболевания: снижаются зуд и жжение, уменьшается площадь везикулезных пузырьков, интенсивность сопутствующего недомогания;
- увеличение титров лейкоцитарного вирус-индуцированного интерферона на всем протяжении лечения.
Фортепрен®, применяемый после разрешения острой фазы герпеса, помогает уничтожать остатки активного вируса в органах-мишенях. Он является не просто антивирусным средством, а влияет на иммунную систему в целом и на мукозальный иммунитет слизистых, являясь индуктором синтеза эндогенного интерферона.
Выводы
Генитальный герпес – заболевание, которое встречается очень часто. ВПГ 2 типа, вызывающий эту болезнь, персистирует в организме человека всю жизнь. Сбой иммунной защиты может провоцировать выход вируса из латентного состояния; вирус начинает активно размножаться и вызывает рецидив заболевания. При тяжелой форме болезни количество рецидивов может достигать 12 и более эпизодов в год. Профилактику обострений не могут обеспечить препараты группы ацикловира и другие средства прямого противовирусного действия, так как они успешно борются с вирусом только в активной фазе его жизнедеятельности.
Фортепрен®, созданный отечественными учеными, может стать препаратом выбора для противорецидивной терапии ВПГ-1, 2 и восстановления иммунной защиты организма в целом.
