Старение иммунной системы

В 2020 году был опубликован обзор Лауры Хейнс (Laura Haynes)² под названием «Старение иммунной системы. Проблемы исследований, направленных на увеличение продолжительности здоровой жизни пожилых людей». У нас перевод этой статьи приведен в журнале «Лечащий врач», опубликован в 2023 году.

В этом обзоре Л. Хейнс выделила 5 основных проблем, с которыми сталкиваются исследователи возрастных изменений состояния иммунитета:

1. происхождение и значение связанного с возрастом воспаления,
2. влияние старения на иммунитет,
3. возрастные изменения иммунных функций,
4. влияние снижения иммунитета на инфекции и вакцинацию и
5. стратегии борьбы со снижением иммунитета.

Клеточный иммунитет с возрастом претерпевает как качественные (старение самих иммунных клеток), так и количественные изменения. В стареющем организме развивается дисбаланс клеточных субпопуляций и цитокинов, что отражается на её взаимоотношениях с другими тканями⁸.

При старении постепенно появляются возрастные изменения в самих иммунных клетках и вырабатываемых ими сигнальных молекулах, регулирующих врожденный и адаптивный иммунитет. Вследствие этого нарушается способность разных иммунных клеток к взаимодействию друг с другом, возникает возрастная дисрегуляция иммунитета и гемопоэза. Также известно, что с возрастом происходит инволюция тимуса, вследствие чего ограничивается выработка в организме Т-клеток и распределение типов Т-лимфоцитов в периферической крови человека⁹.

Наряду с внутренними изменениями врожденных и адаптивных иммунных функций, при старении в организме возникают морфологические нарушения в лимфоидных органах, что также играет важную роль в возрастной иммунной дисфункции. Эта дисфункция проявляется в снижении у стареющего организма способности бороться с инфекцией, снижении иммунной реакции на вакцинацию, повышении заболеваемости раком, возникновении высокой распространенности аутоиммунных болезней и хронического воспаления^10-12.

Таким образом, старение иммунной системы проявляется на нескольких уровнях, включающих снижение выработки В- и Т-клеток в костном мозге и тимусе, и снижение функции зрелых лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях.

Помимо дисбаланса и уменьшения количества различных типов иммунных клеток есть еще феномен, получивший название SASP — senescence-associated secretory phenotype¹³

Суть этого явления:

за элиминацию всех стареющих клеток в организме отвечают макрофаги, при этом старые клетки любого вида выделяют специальные сигнальные молекулы — хемокины, факторы роста, другие сигнальные молекулы. По этим молекулам иммунные клетки находят и удаляют накопленные состарившиеся клетки. Это комплекс. С увеличением возраста, стареющие клетки не так эффективно выделяют эти молекулы, и, следовательно, их хуже видят те же макрофаги. Развивается феномен SASP – связанное с возрастом излишнее накопление состарившихся клеток, а это приводит к нарушению метаболизма и появлению болезней старости^12,13.

С возрастом также существенно снижается гуморальный иммунный ответ, то есть способность синтеза антител против той или иной инфекции. Менее точным становится процесс распознавания собственных и чужеродных антигенов, интенсивность иммунных реакций снижается. Это приводит к появлению характерных для старения иммунопатологических синдромов: иммунного дефицита, аутоиммунности, повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов, учащения случаев доброкачественных моноклональных гаммапатий. Иммунный дефицит проявляется в снижении первичного и вторичного (анамнестического) иммунного ответа как клеточного, так и гуморального¹⁴.

Вследствие этих факторов, функции врожденной и адаптивной системы иммунитета снижаются в целом, и пожилые люди оказываются более восприимчивы к таким инфекциям, как грипп, COVID-19 и бактериальная пневмония.

Частота бактериальной пневмонии у взрослых в США в возрасте > 65 лет более чем в 4 раза выше, чем у взрослых в возрасте < 45 лет, и частота госпитализации пожилых пациентов также растет с возрастом¹⁵.

Также пожилые люди более восприимчивы не только к этим инфекциям, но и к связанным с ними осложнениям, отчасти из-за множества сопутствующих заболеваний, появляющихся с возрастом.

Как пишет в своей статье Артеменков А.А.¹⁶

«Возраст-зависимая дисрегуляция иммунного ответа имеет, так сказать, глубокие корни и связана она со спецификой самого процесса биологического старения. Иммуностарение можно рассматривать как частный случай биологического старения, который сводится к закономерным изменениям, происходящих в иммунной системе.

• На системном уровне нарушается нейро-эндокринно-иммунное взаимодействие между нервной, иммунной и эндокринной системами, что нарушает их согласованную работу.
• На органном уровне, который образуют органы иммунной системы (тимус, красный костный мозг и лимфоидные органы) происходит ограничение выработки ими иммунокомпетентных В- и Т-клеток.
• На клеточном уровне появляются дефекты в самих иммунокомпетентных клетках (В- и Т-лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках).

• На рецепторном уровне происходит нарушение путей передачи сигнала в Тоll-подобных рецепторах в результате их блокирования (ингибирование) лигандами. С изменениями, происходящими на этом уровне, связан «эффект иммунного истощения», в ходе которого формируются Т-лимфоциты, обладающие сниженной продукцией цитокинов и низкой пролиферативной активностью. Заметим, что «ключевыми» молекулами в этом процессе являются интерфероны и цитокины»¹⁶.

Исследования интерлейкинового статуса хирургических больных с абдоминальной инфекцией показало усиление секреции противовоспалительного ИЛ-1 и экспрессии соответствующих рецепторов ИЛ-1 у пациентов среднего и пожилого возраста. Содержание В-лимфоцитов снижалось лишь у больных старческого возраста, у них не остается низким и уровень IgG даже в ответ на антигенную стимуляцию. Также отмечается угнетение активности фагоцитоза (ФИ) в пожилом и старческом возрасте¹⁷.

Лаура Хейнс указывает на основные стратегии коррекции возрастных изменений иммунитета, которые сейчас применяют в США².

«Во-первых, в настоящее время доступны специально разработанные для пожилых людей вакцины, которые, как было показано, обеспечивают более эффективную защиту от вирусных инфекций, таких как грипп. Эти вакцины имеют более высокие концентрации антигена или в их составе имеются адъюванты для усиления иммунного ответа, ослабленного на фоне возрастных изменений.

Во-вторых, подходы, включающие изменение метаболизма, такие как лечение метформином или ингибиторами mTOR, могут помочь усилить иммунитет и повысить устойчивость к инфекционным заболеваниям у пожилых людей.

Наконец, было показано, что сенолитики, которые представляют собой новый класс препаратов, нацеленных на разрушение стареющих клеток, снижают тяжесть связанных с возрастом заболеваний на животных моделях и могут также улучшать иммунную функцию, ослабленную вследствие возрастных изменений».

Для коррекции различных нарушений иммунитета применяют иммунокорригирующие препараты, многие из которых были созданы в нашей стране.

К ним относится:

• заместительная терапия естественными или альфа-рекомбинантными интерферонами, введение иммуноглобулинов, препаратов, полученных из тимуса животных;
• профилактический прием иммуномодуляторов, повышающих собственный синтез интерферонов, а также других молекул;
• лекарства, стимулирующие фагоцитарные реакции нейтрофилов — макрофагов, повышающие функциональную активность и число Т-лимфоцитов, в основном за счет Т-хелперов.

Среди лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующей активностью, можно назвать препарат Фортепрен®, разработанный для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ-1,2).

В процессе исследований препарат показал иммуномодулирующие свойства: введение Фортепрена® в организм сопровождается быстрой индукцией и последующей секрецией ряда цитокинов, которые активируют макрофаги и естественные клетки-киллеры. Макрофаги и натуральные киллеры уничтожают инфицированные вирусами клетки, обеспечивают их элиминацию из организма, тем самым прерывают вирусную репликацию в клетках- мишенях.

Фортепрен® восстанавливает необходимый баланс, нарушенный вирусами, регулирует Th1 и Th2 иммунный ответ при вирусном инфекционном процессе. Препарат обладает антитоксическими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Также Фортепрен® подавляет воспалительную реакцию, контррегулируя фактор, ингибирующий миграцию макрофагов MIF (macrophage migration inhibitory factor)), и подавляя активность 5-липоксигеназы и 15-липоксигеназы^20-28.

Подробнее о механизмах действия Фортепрена® можно прочитать на сайте fortepren.ru

Применение подобных средств при лечении пациентов старшего возраста может повысить устойчивость иммунной системы возрастных пациентов к различным инфекционным воздействиям, улучшить качество жизни таких пациентов, предотвратить тяжелые последствия эпидемически-опасных вирусных инфекций.